導(dǎo)讀：2020年3月伊始，持續(xù)一個(gè)多月的抗疫攻堅(jiān)戰(zhàn)迎來(lái)了新的勝利：全國(guó)新冠肺炎確診病例除湖北省外連續(xù)三天個(gè)位數(shù)增長(zhǎng)，這與一線醫(yī)護(hù)和廣大人民的頑強(qiáng)努力密不可分。然而，目前我國(guó)新冠肺炎重癥患者尚有7365名，如何盡快改善重癥患者的預(yù)后、進(jìn)一步降低死亡率，將是現(xiàn)階段的重點(diǎn)問題。
近日，上海大學(xué)的趙春華教授團(tuán)隊(duì)在中國(guó)科學(xué)院科技論文預(yù)發(fā)布平臺(tái)ChinaXiv發(fā)表重要工作，在7名新冠肺炎患者中進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞移植療法能迅速、顯著改善重癥及危重癥患者的預(yù)后，有效規(guī)避細(xì)胞因子風(fēng)暴，且無(wú)明顯副作用，為新冠肺炎患者的臨床治療提出新思路。
目前認(rèn)為，由于ACE2受體在肺泡2型細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等高度、廣泛表達(dá)，因此新冠病毒一旦入侵人體即迅速擴(kuò)散，并容易過(guò)度刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生IL-2、IL-6、GSCF、IP10、MCP1等分子，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴甚至導(dǎo)致死亡。
最近發(fā)表在柳葉刀上的研究也顯示，重癥監(jiān)護(hù)室中的新冠肺炎重癥患者血漿細(xì)胞因子水平顯著升高，提示細(xì)胞因子風(fēng)暴在新冠病毒致死過(guò)程中扮演的重要角色。
針對(duì)這種情況，臨床采用激素治療抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生；采用非載體抗炎藥和大劑量維生素C降低炎癥反應(yīng)的程度；或直接采用IL-6等細(xì)胞因子的單克隆抗體，減弱免疫系統(tǒng)的攻擊性。但是這些手段主要針對(duì)免疫反應(yīng)的下游，作用較為片面，免疫調(diào)節(jié)作用不強(qiáng)。
因此，研究者將目光轉(zhuǎn)向間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植：這是一項(xiàng)成熟可靠的技術(shù)，已在移植排異和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫介導(dǎo)的炎癥疾病治療中得到廣泛應(yīng)用。間充質(zhì)干細(xì)胞存在于骨髓、器官間質(zhì)等結(jié)締組織中，具有極強(qiáng)的分化能力；可通過(guò)干擾抗原提呈細(xì)胞的激活和成熟、抑制 T 淋巴細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡和影響樹突狀細(xì)胞的風(fēng)化，進(jìn)而起到免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用。
在2020年1月23日至2月16日期間，研究者共征集了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安佑醫(yī)院的7名COVID-19患者，其中包括1名危重癥患者、4名重癥患者和2名輕癥患者，探究間充質(zhì)干細(xì)胞移植后14天內(nèi)，患者的免疫系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)功能變化，以及副作用的發(fā)生情況。
新冠肺炎患者移植時(shí)間軸
1. 無(wú)顯著不良反應(yīng)
間充質(zhì)干細(xì)胞移植前，患者存在高燒（38.5°C±0.5°C）、虛弱、呼吸急促和低氧飽和度的癥狀；移植后2?4天，所有患者的所有癥狀均消失，安靜時(shí)血氧飽和度上升至95％以上。此外，移植后兩小時(shí)內(nèi)未觀察到急性過(guò)敏反應(yīng)，此后也未出現(xiàn)遲發(fā)性超敏反應(yīng)或繼發(fā)感染，初步證明該療法的安全性。
2. 迅速顯著改善患者臨床癥狀和生化指標(biāo)
研究中1例危重癥患者存在高血壓史，一度達(dá)到3級(jí)高血壓，1月31日接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植，療效尤其顯著。
其直接效應(yīng)表現(xiàn)在：移植后2周內(nèi)，血漿淋巴細(xì)胞水平明顯下降，血漿C反應(yīng)蛋白水平從105.5 g/L（2月1日達(dá)峰191.0 g/L）降低10倍左右，恢復(fù)到10.1 g/L，表明炎癥反應(yīng)迅速緩解；在不額外吸氧的情況下，血氧飽和度從89%升高至98%，表明肺泡換氣功能基本恢復(fù)。
間充質(zhì)干細(xì)胞移植有效阻止免疫系統(tǒng)對(duì)器官的攻擊。2月1日，患者血漿天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶活性和肌紅蛋白分別激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml，表明肝臟和心臟遭受嚴(yán)重?fù)p害；但這些功能性生化指標(biāo)的水平均在移植后2?4天降至正常參考值，2月13日恢復(fù)至正常水平，分別為19 U/L，40 U/L和43 ng/ml。
另外，MSC移植能顯著加快治療進(jìn)程。移植后4天，新冠肺炎危重癥患者呼吸頻率降至正常范圍、發(fā)燒和呼吸急促等癥狀消失。移植后9天，胸部CT成像顯示毛玻璃樣混濁和肺炎浸潤(rùn)已大大減少。
危重患者肺部影像學(xué)顯示癥狀改善
3. 有效規(guī)避細(xì)胞因子風(fēng)暴
研究者通過(guò)質(zhì)譜流式分析發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的元兇——過(guò)度活化的免疫細(xì)胞CXCR3 + CD4 + T細(xì)胞、CXCR3 + CD8 + T細(xì)胞和CXCR3 + NK細(xì)胞在3-6天內(nèi)消失。另外，CD14 + CD11c + CD11bmid調(diào)控的樹突狀細(xì)胞數(shù)量急劇增加。另外，與安慰劑對(duì)照組相比，MSC治療組的TNF-α水平顯著降低而IL-10水平升高。以上結(jié)果在重癥患者中尤其顯著。
輕癥和危重癥患者外周血細(xì)胞分析
4. 間充質(zhì)干細(xì)胞本身不會(huì)感染新冠病毒
研究者對(duì)患者體內(nèi)移植的間充質(zhì)干細(xì)胞作RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)其不表達(dá)新冠病毒受體ACE2或TMPRSS2。此外，抗炎和營(yíng)養(yǎng)因子如TGF-β、HGF、LIF、GAL、NOA1、FGF、VEGF、EGF、BDNF和NGF等在MSC中高表達(dá)，進(jìn)一步證明了其免疫調(diào)節(jié)和保護(hù)功能。此外，SPA和SPC在MSC中也高度表達(dá)，提示MSC后續(xù)分化為新冠病毒易感的肺泡2型細(xì)胞的潛在可能性。
移植患者血漿細(xì)胞因子的改變
本研究為新冠肺炎重癥患者提出了除激素治療、抗炎治療以外的新思路，運(yùn)用成熟的間充質(zhì)干細(xì)胞移植技術(shù)有效規(guī)避細(xì)胞因子風(fēng)暴，大大減少副作用，并顯著促進(jìn)治療的進(jìn)展。該方法的安全可靠性已經(jīng)臨床實(shí)踐檢驗(yàn)，為降低新冠重癥、危重癥患者的死亡率提供新的希望！
參考文獻(xiàn)：
Zikuan Leng, et al. Transplantation ofACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19pneumonia. ChinaXiv. 28 Feb, 2020.